Critères d’exclusion :
Les patients répondant à l’un des critères suivants ne pourront pas être éligible aux tests NGS
de sélection de l’étude :
1. Incapacité à avaler un traitement oral.
2. Femme enceinte ou allaitante.
3. Métastases actives ou non-traités du système nerveux central (SNC) détectés par scanner ou IRM lors de la sélection ou lors d’une précédente évaluation.
4. Autres affections malignes au cours des 5 ans avant la sélection à l’exception d’un carcinome in situ du col de l'utérus dûment traité, d’un carcinome cutanée non-mélanome, d’un adénocarcinome canalaire in situ du sein, d’un carcinome in situ de la prostate, d’un cancer précoce de la vessie, d’un cancer utérin de stade I, ou de cancers pour lesquels le patient a été sans maladie pendant au moins 2 ans.
5. Maladie cardiovasculaire significative, telle qu’une maladie cardiaque de classe II ou plus de la NYHA (New York Heart Association), infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire au cours des 3 mois avant la randomisation, arythmies instables ou angor instable.
Les patients avec une coronaropathie connue, une insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères ci-dessus ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche
< 50 % doivent être traités par un protocole médical stable optimisé, selon l’avis du
médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.
6. Infection connue par le VIH ou d’une maladie reliées au sida.
7. Présence d’état concomitant (incluant une maladie telle qu’une infection active nécessitant un traitement avec des antibiotiques en intraveineux ou la présence d’anomalies des résultats de laboratoires) ou antécédent pouvant placer le patient à un risque inacceptable s’il est traité avec le traitement de l’étude ou contre carrant sa capacité à interpréter les données de l’étude.
8. Incapacité à répondre aux requis du protocole.
En complément, les patients devront respectés les critères d’exclusion spécifiques à la cohorte qui leur sera assignée.
Les patients répondant à l’un des critères suivants ne pourront pas être éligibles à la cohorte
ALK+ :
1. Détection des mutations ALK : I1171N/S, G1202R.
2. Tout problème gastro-intestinal pouvant affecter l’absorption des médicaments administrés per os, par exemple syndrome de malabsorption ou suites d’une résection intestinale majeure.
3. Affection hépatique caractérisée par l’un de ces critères :
- ALAT ou ASAT > 3 x la limite supérieure de la normale (≥ 5 x la limite supérieure de la normale pour les patients avec métastases hépatiques) confirmé lors de deux mesures consécutives.
- Trouble de la fonction excrétrice (ex. hyperbilirubinémie) ou de la fonction de synthèse ou autres conditions de maladie hépatique décompensée telle qu’une coagulopathie, une encéphalopathie hépatique, une hypoalbuminémie, des ascites et des hémorragies de varices œsophagiennes.
- Hépatite virale aiguë ou auto-immune active, alcoolique ou autres types d’hépatites aiguës.
4. Toxicités de grade 3 ou supérieur selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0) dues à un traitement antérieur quelconque (ex. radiothérapie) (hormis alopécie), qui ne se sont pas améliorées ou qui peuvent interférer avec le traitement à l’étude.
5. Antécédent de transplantation d’organe.
6. Co-administration de traitements anticancéreux autres que ceux spécifiés dans cette cohorte.
7. Bradycardie symptomatique
8. Administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs forts/puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l’étude et pendant le traitement.
9. Antécédent d’hypersensibilité à l’un des additifs contenus dans la formulation d’alectinib.
Les patients répondant à l’un des critères suivants ne pourront pas être éligibles à la cohorte RET+ :
1. Tout problème gastro-intestinal pouvant affecter l’absorption des médicaments administrés per os, par exemple syndrome de malabsorption ou suites d’une résection intestinale majeure.
2. Affection hépatique caractérisée par l’un de ces critères :
- ALAT ou ASAT > 3 x la limite supérieure de la normale (≥ 5 x la limite supérieure de la normale pour les patients avec métastases hépatiques) confirmé lors de deux mesures consécutives.
- Trouble de la fonction excrétrice (ex. hyperbilirubinémie) ou de la fonction de synthèse ou autres conditions de maladie hépatique décompensée telle qu’une coagulopathie, une encéphalopathie hépatique, une hypoalbuminémie, des ascites et des hémorragies de varices œsophagiennes.
- Hépatite virale aiguë ou auto-immune active, alcoolique ou autres types d’hépatites aiguës.
3. Toxicités de grade 3 ou supérieur selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0) dues à un traitement antérieur quelconque (ex. radiothérapie) (hormis alopécie), qui ne se sont pas améliorées ou qui peuvent interférer avec le traitement à l’étude.
4. Antécédent de transplantation d’organe.
5. Co-administration de traitements anticancéreux autres que ceux spécifiés dans cette cohorte.
6. Bradycardie symptomatique
7. Administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs forts/puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l’étude et pendant le traitement.
8. Antécédent d’hypersensibilité à l’un des additifs contenus dans la formulation d’alectinib.
Les patients répondant à l’un des critères suivants ne pourront pas être éligibles à la cohorte bTMB+ :
1. Présence de mutation EGFR ou d’arrangement ALK.
2. Compression de la moelle épinière non entièrement traitée par chirurgie et/ou irradiation, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans évidence que la maladie a été cliniquement stable pendant au moins les 2 semaines avant la randomisation.
3. Maladie leptoméningée.
4. Douleurs non contrôlées d’origine tumorale.
- Les patients chez qui un traitement antalgique est nécessaire doivent le recevoir à dose stable à l’entrée dans l’étude.
- Les lésions symptomatiques pouvant répondre à une radiothérapie palliative (par exemple : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression de nerfs) doivent être traitées avant l’inclusion. Les patients doivent avoir récupérés des effets des irradiations. Il n’y a pas de période minimale de récupération requise.
- Un traitement locorégional de lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance pourrait probablement entraîner des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (par exemple : métastase péridurale actuellement non associée à une compression médullaire) doit être envisagé, s’il est approprié, avant l’inclusion dans l’étude.
5. Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant des procédures récurrentes de drainage (une fois par mois ou plus fréquemment).
Les patients porteurs d’un cathéter à demeure (ex. PleurX®) peuvent être inclus dans l’étude.
6. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/l de calcium ionisé ou Ca >12 mg/dl ou calcémie corrigée > la limite supérieure de la normale).
Les patients ayant reçu un traitement par denosumab avant la randomisation doivent accepter et pouvoir interrompre son utilisation et le remplacer par un bisphosphonate pendant leur participation à l’étude.
7. Antécédent de réaction sévères allergiques, anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
8. Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules a ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d’atezolizumab.
9. Antécédents de maladie auto-immune, notamment myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
- Les patients présentant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune traités par un traitement substitutif peuvent être éligibles pour cette étude.
- Les patients présentant un diabète de type 1 contrôlé traités par insuline peuvent être éligibles pour cette étude.
- Les patients présentant un eczéma, un psoriasis, une névrodermite (lichen simplex chronicus) ou un vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients présentant un rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont éligibles dans l’étude, s'ils répondent aux conditions suivantes :
o Le rash doit couvrir moins de 10 % de la surface du corps,
o La maladie est bien contrôlée lors de l’inclusion et ne nécessite que des corticoïdes locaux de faible puissance,
o Pas d’exacerbations aiguës de la pathologie sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant une PUVA-thérapie [psoralène plus rayonnements ultraviolets de type A]), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, corticoïdes puissants ou corticoïdes oraux.
10. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple : bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou signes de pneumonie active détectée sur le scanner pulmonaire de sélection.
Des antécédents de pneumonie radique dans le champ irradié (fibrose) sont autorisés à l’inclusion.
11. Séropositivité pour le VIH
Tous les patients doivent être testés pour le VIH. Les patients ayant un test positif seront exclus de l’étude.
12. Patient présentant une hépatite B active (chronique ou aiguë, définie par la présence d’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] à la sélection) ou une hépatite C.
Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou d’infection guérie par ce virus (défini comme la présence d’anticorps anti-capside du VHB [anticorps anti-HBc] et l’absence d’AgHBs) sont éligibles. Un test de dépistage de l’ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant la randomisation.
Les patients positifs pour des anticorps anti-VHC sont éligibles uniquement si un test par PCR est négatif pour l’ARN du VHC.
13. Tuberculose active.
14. Infection sévère au cours des 4 semaines précédant la randomisation, notamment hospitalisation pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère.
15. Intervention chirurgicale majeure autre qu’à visée diagnostique au cours des 28 jours précédant la randomisation ou intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l’étude.
16. Antécédents d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe solide.
17. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter la présence d’une maladie ou d’un état contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou pouvant gêner l’interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications du traitement.
18. Patients présentant une maladie ou des conditions qui interfèrent avec leur capacité de comprendre, de suivre ou d’être compliants avec les procédures de l’étude.
19. Traitement par un anticancéreux, incluant une hormonothérapie, dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
20. Traitement par un quelconque autre agent expérimental à visée thérapeutique au cours des 28 jours précédant la randomisation.
21. Patient ayant reçu des antibiotiques oraux ou IV à visée thérapeutique dans les 2 semaines précédant la randomisation.
Les patients ayant reçu une antibiothérapie prophylactique (par ex pour la prévention d’une infection urinaire ou d’une poussée de bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles.
22. Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d’un tel vaccin vivant atténué au cours de l’étude.
Les patients doivent accepter de ne pas recevoir un vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) au cours des 4 semaines précédant la randomisation ou durant l’étude.
23. Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, anticorps thérapeutiques anti-PD1 ou anti-PDL1.
Les patients qui ont reçu un traitement par un antigène-4 associé au lymphocyte T
cytotoxique (CTL-4) peuvent être inclus si les critères suivants sont respectés :
o Dernière dose d’anti-CTLA-4 au moins 6 semaines avant la randomisation,
o Aucun antécédent d’effets secondaires reliés à une réaction immune sévère (NCI CTCAE de grade 3 ou 4).
24. Traitement par des immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, interférons ou interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant la randomisation.
Un traitement par un vaccin anticancéreux est permis.
25. Traitement par des corticoïdes systémiques ou des immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, les corticoïdes, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et un agent anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) au cours des 2 semaines précédant la randomisation.
Les patients qui ont reçu un traitement aigu par un immunosuppresseur systémique à faible dose (≤ 10mg de prednisone oral ou équivalent) peuvent être inclus dans l’étude.
L'utilisation de corticostéroïdes (≤ 10mg de prednisone oral ou équivalent) pour une bronchopneumopathie chronique obstructive, de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients atteints d’hypotension artérielle orthostatique ou de corticoïdes de substitution à faible dose pour une insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
26. Antécédent de réactions allergiques au cisplatine, carboplatine ou autres dérivés du platine.
27. Patient avec une déficience auditive (critère d’exclusion pour le cisplatine).
28. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE v4.0 (critère d’exclusion pour le cisplatine).
29. Clairance de la créatinine (CrCl) < 60ml/min (critère d’exclusion pour le cisplatine).
30. Hypersensibilité connue à la gemcitabine.
31. Antécédent de radiothérapie dans les 7 jours précédant la prise initiale de gemcitabine.
