Étude de phase III randomisée, en double aveugle, comparant un traitement adjuvant par nivolumab au placebo chez des participants atteints d’un carcinome hépatocellulaire présentant un risque élevé de récidive après traitement curatif par résection ou ablation hépatique

Essai clinique

Type : Industriel
Statut dans le centre : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement/prise en charge : Rechute
Date d'ouverture : 18/12/2017
Date clôture : 07/06/2025
Promoteur : Bristol-Myers Squibb
Résumé :

Cette étude vise à évaluer l’innocuité et l’efficacité du nivolumab en monothérapie chez des participants atteints d’un carcinome hépatocelullaire (CHC) présentant un risque élevé de récidive après une résection ou une ablation curative. L’étude permettra de comparer directement le bénéfice clinique mesuré par la survie sans récidive (SSR) du nivolumab en monothérapie par rapport au placebo. Elle fournira également des données sur la survie globale (SG), l’innocuité et les résultats cliniques qui permettront de mieux caractériser le rapport risques/bénéfices global du nivolumab en monothérapie adjuvante.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Foie –Voie biliaire
Pathologies :
  • Carcinome hépatocellulaire - Cim10 : C220
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Signature du formulaire de consentement éclairé
  • Les  participants  doivent  avoir  reçu  un  premier  diagnostic  de  CHC  se  prêtant  à  un traitement curatif par résection ou ablation locale
  • Les participants sont admissibles s’ils sont atteints d’un CHC non lié à une maladie virale ou s’ils sont atteints d’un CHC-VHB ou d’un CHC-VHC définis comme suit :
    • CHC non lié au VHB ou au VHC

    • CHC-VHB :

      • Guérison de l’infection par le VHB (démontrée par la détection d’anticorps à l’antigène de surface du VHB, la détection d’anticorps à l’antigène nucléocapsidique  du  VHB,  la  non-détection  de  l’ADN  du  VHB  et  la  non- détection de l’antigène de surface du VHB), OU

      • Infection  chronique par  le VHB démontrée par la détection  de l’antigène de surface du VHB ou de l’ADN du VHB. Les participants ayant une infection chronique par le VHB doivent suivre un traitement antiviral et doivent présenter un taux d’ADN du VHB < 500 UI/ml.

    • CHC-VHC :

      • Guérison de l’infection par le VHC démontrée par la détection d’anticorps, OU

      • Infection chronique par le VHC démontrée par la détection de l’ARN du VHC.

  • Les participants sont admissibles s’ils ont subi :
    •  Une résection hépatique et s’ils présentent les caractéristiques tumorales suivantes :
      • Jusqu’à  trois  tumeurs,  dont  au  moins  une  de  diamètre  > 5 cm,  sans  signe d’invasion macrovasculaire, OU
      • Jusqu’à trois tumeurs, dont aucune d’un diamètre > 5 cm mais avec confirmation d’invasion microvasculaire (définie par la présence d’emboles tumoraux dans la veine hépatique centrale, la veine porte ou les gros vaisseaux capsulaires) ou CHC peu différencié/indifférencié (G3-G4) dans le rapport d’anatomo-pathologie des échantillons   réséqués.   Remarque :   les   participants   présentant   des   signes d’invasion macrovasculaire dans le rapport d’anatomo-pathologie peuvent être inclus uniquement si des examens d’imagerie préopératoires ont confirmé la présence d’une invasion macrovasculaire avant la résection, OU
      • Plus de trois tumeurs, dont aucune d’un diamètre > 5 cm, sans signe d’invasion macrovasculaire
    • Une ablation locale (ablation par radiofréquence [ARF] ou ablation par micro-ondes [AMO]) et s’ils présentent les caractéristiques tumorales suivantes :
      • Tumeur solitaire > 3 cm mais £ 5 cm, OU
      • Tumeurs multiples (jusqu’à 4), dont aucune n’a un diamètre > 5 cm
         
  • Les participants doivent avoir subi une résection complète documentée dans le rapport d’anatomo-pathologie (disparition de la maladie par voie chirurgicale avec marges négatives sur les échantillons réséqués [R0]), ou doivent avoir obtenu une réponse complète   confirmée   par   radiographie   (zone   à   faible   concentration   non   colorée chevauchant  l’image  de  la  tumeur  observée  avant  la  guérison  complète)  après  une ablation locale.
  •  La confirmation histologique est requise avant le début du traitement de l’étude. Du tissu tumoral frais provenant de la zone réséquée ou obtenu par biopsie avant l’ablation (dans les 3 mois qui précèdent) ou au moment de l’ablation est requis pour la randomisation. La biopsie doit être une biopsie-exérèse, une biopsie d’incision ou une biopsie au trocart. L’aspiration à l’aiguille fine n’est pas acceptable pour la sélection des patients. Des lames non colorées chargées ou fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE), accompagnées du rapport d’anatomo-pathologie correspondant, doivent être soumises à un laboratoire central avant la randomisation. Le laboratoire central doit confirmer la réception d’un tissu tumoral évaluable dans le système SRI avant la randomisation. Si l’échantillon de tumeur initial soumis ne remplit pas les critères de qualité, un autre échantillon de tissu (si disponible) peut être soumis.
  • Tous les participants doivent passer des examens d’imagerie (TDM du thorax, TDM/IRM triphasique du foie, TDM/IRM avec produit de contraste de l’abdomen, du bassin et des autres sites suspectés/connus de la maladie, et scintigraphies osseuses si cela est indiqué) confirmant l’absence de maladie au moins 4 semaines après l’exérèse complète de la tumeur  par  résection  chirurgicale  ou  l’ablation  locale,  et  dans  les  4 semaines  qui précèdent  la  randomisation.  La  confirmation  de  l’absence  de  maladie  par  BICR  est requise pour la randomisation.

Remarque : les ganglions lymphatiques < 10 mm dans l’axe court au moment de la visite de référence sont considérés comme non pathologiques et acceptés pour la randomisation.

  • Score de Child-Pugh de 5 ou 6
  • Indice de performance (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1
  • Espérance de vie ≥ 6 mois
  •  Les valeurs biologiques de sélection doivent remplir les critères suivants et être obtenues dans les 14 jours qui précèdent la randomisation :
    • Bilan hématologique adéquat :
      • Numération  leucocytaire  ≥ 2 000/μl  (stable,  sans  aucun  facteur  de  croissance administré  dans  les  4 semaines  qui  précèdent  l’administration  du  traitement  de l’étude) ;
      •  Numération  absolue  des  neutrophiles ≥ 1 500/μl  (stable,  sans  aucun  facteur  de croissance  administré  dans  les  4 semaines  qui  précèdent  l’administration  du traitement de l’étude) ;
      •  Hémoglobine ≥ 8,5 g/dl (transfusion possible pour satisfaire ce critère) ;
      • Numération  plaquettaire  ≥ 60 × 103/μl  (transfusion  pour  atteindre  ce  taux  non permise) ;
    •  Fonction hépatique adéquate :
      • Taux d’albumine sérique > 2,8 g/l (transfusion pour atteindre ce taux non permise) ;
        et
      • Taux sérique de bilirubine totale < 3 mg/dl,
        et
      • Taux     sérique    de    l’aspartate     aminotransférase     (ASAT)    et    de    l’alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 5 × LSN ;
    • Temps de prothrombine (TP) en INR (International Normalized Ratio) < 2,3 ou temps de  prothrombine  (TP)  < 6 secondes  (transfusion  pour  atteindre  cette  valeur  non permise)
    •  Fonction rénale adéquate avec taux de créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine > 40 ml/min (formula de Cockcroft-Gault)
       
  • Âge et statut de reproduction
    •  Hommes et femmes, âgés de 18 ans ou plus.
    •  Les femmes en âge de procréer (FAP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/l ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le début du traitement de l’étude.
    •  Les femmes ne doivent pas allaiter.
    • Les femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions concernant l’utilisation d’une ou plusieurs méthodes de contraception (Annexe 4) pendant toute la durée  du  traitement  de  l’étude  par  nivolumab  et  pendant  les  5 mois  qui  suivent l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude.
    • Les hommes ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions concernant l’utilisation d’une ou plusieurs méthodes de contraception (Annexe 4) pendant toute la durée du traitement de l’étude par nivolumab et pendant les 7 mois qui suivent l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude. En outre, les participants masculins doivent être disposés à ne faire aucun don de sperme pendant cette période.
    •  Les hommes azoospermiques ne sont pas concernés par les exigences en matière de contraception. Les femmes en âge de procréer qui n’ont pas de rapports hétérosexuels ne sont pas non plus concernées par les exigences en matière de contraception, mais doivent malgré tout effectuer un test de grossesse comme décrit dans cette section
Critères d’exclusion :
  • Exceptions liées à la maladie cible
    •  CHC  fibrolamellaire,  CHC  sarcomatoïde  ou  association  cholangiocarcinome/CHC connu(e).
    • Récidive antérieure du CHC.
    • Tout signe de métastase tumorale ou d’affection maligne concomitante.
    • Participants  présentant  des  signes  d’invasion  macrovasculaire  lors  des  examens d’imagerie.
    • Participants ayant subi une transplantation hépatique ou inscrits sur une liste d’attente pour une transplantation hépatique.
  • Troubles médicaux
    •  Co-infection active par :
      • les virus de l’hépatite B et de l’hépatite C démontrée par la détection de l’antigène de surface du VHB (AgHBs) ou de l’ADN du VHB et de l’ARN du VHC, OU
      •  le virus de l’hépatite D chez les participants atteints de l’hépatite B
    •  Antécédent connu de résultat positif au dépistage du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) connu. Remarque : le  dépistage  du  VIH  doit  être  réalisé  dans  les  centres  mandatés  localement  (voir Annexe 8).
    • Tout trouble médical grave ou non contrôlé qui, de l’avis de l’investigateur, est susceptible d’accroître le risque lié à la participation à l’étude ou à l’administration du médicament de l’étude, d’altérer la capacité du participant à recevoir le traitement prévu par le protocole ou de fausser l’interprétation des résultats de l’étude.
    • Participants atteints d’une maladie auto-immune évolutive, connue ou suspectée. Les patients  atteints  de  diabète  de  type I,  d’hypothyroïdie  nécessitant  seulement  une hormonothérapie substitutive, de troubles cutanés (p. ex., vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’affections qui ne devraient pas récidiver  en  l’absence  d’un  facteur  déclencheur  externe  peuvent  être  inclus  dans l’étude.
    • Participants atteints d’une affection imposant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg   de   prednisone   par   jour   ou   équivalent)   ou   d’autres   médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes administrés comme traitement de substitution  de  l’insuffisance  surrénalienne  à  une  dose  supérieure  à  10 mg  de prednisone par jour ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune évolutive.
    •  Antécédent de tumeur maligne active au cours des 3 années précédentes, à l’exception des cancers guérissables localement qui semblent guéris, p. ex., cancer basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
  •  Traitements antérieurs/concomitants
    • Participants  ayant  reçu  auparavant  un  traitement  pour  le  CHC,  quel  qu'il  soit, notamment un traitement locorégional, avant ou après la résection ou l’ablation.
    •  Participants recevant ou devant recevoir un traitement à base d’IFN pendant l’étude.
    • Traitement antérieur par anti-PD-1, anticorps anti-PD-L1 et anti-PD-L2, ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
    •  Traitement  par des  préparations  à  base  de plantes  (p. ex.,  compléments  à base  de plantes ou remèdes traditionnels chinois) destiné à apporter un soutien médical général ou à traiter la maladie faisant l’objet de l’étude au cours des 2 semaines qui précèdent le début du traitement.
  •  Résultats d’examens cliniques et biologiques
    •  Résultat positif du test de grossesse.
  •    Allergies et réactions indésirables médicamenteuses
    •   Antécédent d’hypersensibilité grave à un anticorps monoclonal.
    •  Antécédent  d’allergie  ou  d’hypersensibilité  aux  composants  du  médicament  de l’étude.
  •  Autres critères de non-inclusion
    •  Détenus ou participants incarcérés contre leur volonté. (Remarque : dans certains cas particuliers, une personne incarcérée peut être incluse dans l’étude ou autorisée à poursuivre sa participation, sous réserve de conditions strictes et de l’approbation de Bristol-Myers Squibb ou de son représentant.)
    •  Participants  enfermés   contre  leur  gré  aux   fins  de  traitement  d’une  maladie psychiatrique ou physique (p. ex., maladie infectieuse).

 

Les critères d’admissibilité pour cette étude ont été soigneusement choisis afin de garantir la sécurité des participants de l’étude et l’utilisation future des résultats de l’étude. Il est impératif que les participants remplissent pleinement tous les critères d’éligibilité.

Centre d'investigation

Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DAGUIN
Prénom : Charlotte
Téléphone : 03 83 15 76 61
Email : c.daguin@chru-nancy.fr

Référentiels Oncologik

  • Carcinome hépatocellulaire (CHC)