Etude de phase Ib évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’avélumab en association avec du NHS-IL12 chez des patients ayant des tumeurs solides localement avancées non résécables ou métastatiques.

Essai clinique

Type : Industriel
Statut dans le centre : Ouvert
Phase : I
Étape du traitement/prise en charge : Autres
Date d'ouverture : 10/07/2019
Date clôture : 22/08/2022
Promoteur : Merck-Serono
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, qui sont issus de cellules du tissu conjonctif (exemple : cancer des os).
L’avélumab agit en empêchant la liaison des cellules tumorales aux cellules immunitaires. Bloquer cette interaction aide le système à attaquer les tumeurs afin de ralentir ou arrêter la croissance tumorale.
À son tour, le NHS-IL12 agit en stimulant le système immunitaire de l'hôte pour qu'il déclenche une réponse immunitaire contre les cellules tumorales, inhibant ainsi la croissance tumorale.

L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’avélumab associé à du NHS-IL12 chez des patients ayant des tumeurs solides localement avancées non résécables ou métastatiques.

L’étude de déroulera en 2 étapes :

  • Durant la première étape, les patients recevront de l’avélumab toutes les 2 semaines associé à du NHS-IL12 toutes les 4 semaines. La dose du NHS-IL12 sera régulièrement augmentée par groupes de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.
  • Durant la deuxième étape, les patients recevront de l’avélumab toutes les 2 semaines associé à du NHS-IL12 toutes les 4 semaines à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients seront revus toutes les 8 semaines pour une évaluation radiologique de la maladie pendant les 6 premiers mois de l’étude puis tous les 6 mois jusqu’à progression de la maladie.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Colon
    • Rectum
  • Cancers uro-génitaux
    • Rein
    • Vessie
    • Autres cancers uro-génitaux
  • Cancers thoraciques respiratoires
    • Cancer bronchique non à petites cellules
Pathologies :
  • Tumeur maligne du côlon - Cim10 : C18
  • Tumeur maligne du rectum - Cim10 : C20
  • Tumeur maligne des bronches et du poumon - Cim10 : C34
  • Tumeur maligne du rein, à l'exception du bassinet - Cim10 : C64
  • Tumeur maligne du bassinet - Cim10 : C65
  • Tumeur maligne de l'uretère - Cim10 : C66
  • Tumeur maligne de la vessie - Cim10 : C67
  • Tumeur maligne de l'urètre - Cim10 : C680
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Tumeurs solides métastatiques ou localement avancées, confirmées histologiquement ou cytologiquement, pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard, pour lesquelles le traitement standard a échoué, ou pour lesquelles le patient est intolérant au traitement de référence connu pour apporter un bénéfice clinique dans cette indication.
  • Au moins une lésion mesurable à la radiographie unidimensionnelle, d’après les critères RECIST v1.1 (les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ou un cancer du sein métastatique sont autorisés même en l’absence de lésion mesurable).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie > 12 semaines.
  • Fonction hématologique : leucocytes ≥ 3 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (ou > 1,5 x LNS et
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule Cockcroft-Gault).
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 30 jours après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse sérique négatif à la sélection.
  • Consentement éclairé signé.

 

  • POUR LES PATIENTS DE L'ETAPE 2 :
    • Échantillon tumorale récent disponible issu d’une biopsie ou d’un prélèvement d’échantillon par voie chirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude pour les patients ayant un carcinome rénal ou matériel tumoral disponible d’archive ou de biopsies effectuées dans les 28 jours précédents pour les autres patients. Pour les échantillons inclus en paraffine et fixés au formol, des blocs ou des coupes peuvent être fournis.
    • Carcinome à cellules transitionnelles de l’urothélium (CU) localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (par ex : bassinet du rein, uretères, vessie, urètre), en progression après un traitement par au moins un schéma thérapeutique à base de platine pour un carcinome urothélial inopérable, localement avancé ou métastatique ou récidivant.
    • Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), métastatique, de stade IV (d’après la classification de l’IASLC), confirmé histologiquement, non traité, avec un faible degré d’expression de PD-L1 tumoral défini par un score de proportion tumorale
    • Cancer colorectal métastatique, récidivant ou réfractaire avec une instabilité microsatellitaire basse ou avec stabilité microsatellitaire, confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon la classification TNM de l’AJCCIUAC) après l’échec d’un traitement antérieur contenant oxaplatine/fluoropyrimidine et/ou irinotécan/fluoropyrimidine et, si le patient est éligible, cétuximab et bévacizumab.
    • Cancer rénal (CR) confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une composante à cellules claires, métastatique, en progression au cours des 6 derniers mois ou stable depuis au moins 6 mois après le début du traitement par des anticorps/médicaments tels que les anti-PD-1, les anti-PD-L1, ou les anti-CTLA-4 pour le cancer avancé ou métastatique.
Critères d’exclusion :
  • Pour les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules : mutation EGFR et translocation ou réagencement ALK.
  • Infections significatives aiguës ou chroniques nécessitant un traitement systémique (par ex : tuberculose active).
  • Présence active ou antécédents de maladie auto-immune pouvant se détériorer avec l’administration d’un agent immunostimulateur. Les patients ayant un diabète de type I, un vitiligo, un psoriasis, une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie n’ayant pas besoin d’un traitement immunosuppresseur sont autorisés.
  • Infection active non contrôlée.
  • Diabète non contrôlé (par ex : hémoglobine glyquée ≥ 8 %).
  • Région possible de nécrose actuelle (par ex : ulcère actif, plaie non cicatrisée, ou fracture osseuse concomitante).
  • Saturation en oxygène
  • Antécédent d’immunodéficience congénitale ou active (les patients ayant une hypogammaglobulinémie acquise liée au traitement nécessitant des perfusions IV périodiques d’immunoglobulines sont autorisés).
  • Présence ou antécédents de tumeur primaire ou métastatique du système nerveux central.
  • Antécédent de malignité au cours des 5 dernières années (les patients ayant un cancer de la peau non mélanomateux, un carcinome in situ de la peau, de la vessie, du col de l’utérus, du côlon, du rectum, du sein ou de la prostate, correctement traité ou une malignité en rémission complète sans autre récidive depuis au moins 2 ans sont autorisés).
  • Hypertension non contrôlée par des traitements standards avec PAS > 150 mmHg ou PAD > 90 mmHg.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou active (par ex : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’inclusion, angor instable, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2 ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux).
  • Traitement anticancéreux (par ex : thérapie cytoréductive, radiothérapie, immunothérapie, traitements par cytokines, anticorps monoclonaux, thérapie ciblée à petite molécule) ou tout traitement expérimental dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant reçu une radiothérapie palliative administrée par une technique normale épargnant l’organe, de l’érythropoïétine, du darbépoétine-alpha, une hormonothérapie agissant sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique ou un inhibiteur de checkpoint (par ex : agonistes/antagonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante) sont autorisés.
  • Traitement antérieur par toute forme d’IL-12.
  • Pour les cohortes d’extension CPNPC, le CR et le CU : traitement antérieur par anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-CTLA-4.
  • Vaccin vivant dans les 30 jours précédant l’admission à l’étude.
  • Impossibilité de réduction de dose progressive d’agents immunosuppresseurs (par ex : corticoïdes). Les patients prenant des corticoïdes à dose physiologique de substitution (≤ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) pour une insuffisance surrénalienne, ou par voie topique, intranasale, intraoculaire ou inhalation ou prenant des corticoïdes systémiques à une dose ≤ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent pour la prise en charge d’une réaction allergique aiguë sont autorisés.
  • Intervention chirurgicale majeure (sauf biopsie diagnostique) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
  • Antécédent de greffe d’organe, y compris une allogreffe de cellules souches.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères NCI-CTCAE v4.03 liées à un traitement antérieur (les patients ayant une neuropathie de grade ≤ 2 ou une alopécie sont autorisés).
  • Non rétablissement suite à une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Intolérance à un traitement par inhibiteur de checkpoint.
  • Réactions graves connues d’hypersensibilité aux anticorps monoclonaux de grade ≥ 3 selon les critères NCI-CTCAE, v4.03, ou asthme non contrôlé.
  • Antécédents de réaction allergique au méthotrexate.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou antécédent d’abus de substance pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Centre d'investigation

Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Dr ISAMBERT
Prénom : Nicolas
Téléphone : Non disponible
Email : nisambert@cgfl.Fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : PHILIPPE
Prénom : Peggy
Téléphone : 03 45 34 80 68
Email : pphilippe@cgfl.fr

Référentiels Oncologik

  • Reins
  • Vessie