Etude de phase III randomisée comparant la tolérance et l’efficacité de l’atézolizumab en association avec du bévacizumab avec celles du sorafénib en monothérapie chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire avancé ou métastatique non préalablement traité

Essai clinique

Type : Industriel
Statut dans le centre : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement/prise en charge : Thérapie ciblée
Date d'ouverture : 15/03/2018
Date clôture : 31/07/2022
Promoteur : Hoffman-La Roche
Résumé :

Le carcinome hépatocellulaire est un cancer primitif du foie, cancer qui se développe à partir des cellules du foie. Il survient dans la grande majorité des cas sur un foie qui est déjà endommagé par une maladie chronique et qui présente une cirrhose.
L’atézolizumab agit en empêchant l’inhibition de la réponse immunitaire par les cellules tumorales. Bloquer cette inhibition aide le système immunitaire à attaquer les cellules tumorales afin de ralentir ou d’arrêter la croissance de la tumeur.
Le bévacizumab agit quant à lui en inhibant la formation de vaisseaux sanguins, empêchant ainsi la propagation des cellules tumorales.

L’objectif de cette étude est de comparer la tolérance et l’efficacité de l’atézolizumab associé au bévacizumab avec celles du sorafénib seul chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire avancé ou métastatique non préalablement traité.

Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :

Les patients du premier groupe recevront de l’atézolizumab toutes les 3 semaines associé à du bévacizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients du deuxième groupe recevront du sorafénib 2 fois par jour en continu. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients du premier groupe seront suivis pendant 10 mois et les patients du deuxième groupe pendant 9 mois après la fin du traitement à l’étude.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Foie –Voie biliaire
Pathologies :
  • Carcinome hépatocellulaire - Cim10 : C220
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Carcinome hépatocellulaire localement avancé ou métastatique et/ou inopérable confirmé histologiquement, cytologiquement ou cliniquement selon les critères AASLD chez les patients cirrhotiques. Chez les patients non cirrhotiques, le diagnostic doit être confirmé histologiquement.
  • Maladie ne relevant pas d’une chirurgie à visée curative et/ou de thérapie locorégionales, ou en progression après intervention chirurgicale et/ou thérapies locorégionales.
  • Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 et non traitée.
  • Échantillon tumoral inclus en paraffine et fixé au formol ou 10 à 15 lames non colorées disponibles avec un compte-rendu anatomopathologique dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  • Tumeur de classe A selon la classification de Child-Pugh.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 5 x LNS, bilirubine sérique ≤ 3 x LNS, albumine sérique ≥ 2,8 g/dL.
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), protéinurie à la bandelette réactive
  • Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ 2 x LNS ou taux de céphaline activée ≤ 2 x LNS (ou
  • Fonction ionique : calcémie ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé ≤ LNS.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement par atézolizumab, 6 mois après la fin du traitement par bévacizumab ou 1 mois pour les femmes et 3 mois pour les hommes après la fin du traitement par sorafénib.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Consentement éclairé signé.
Critères d’exclusion :
  • Carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire connu, carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde ou mixte (cholangio-carcinome et carcinome hépatocellulaire).
  • Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques actives, non traitées ou évolutives. Les patients avec des métastases du SNC traitées et asymptomatiques sont autorisés si la lésion est mesurable selon les critères RECIST v1.1, hors du SNC, s’ils n’ont pas d’antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie médullaire, si les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supra-tentorielle, s’il n’y a pas de signe de progression transitoire entre la fin du traitement lié au SNC et le début du traitement à l’étude, si le patient n’a pas reçu de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude, ni d’exérèse neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et n’a pas de besoin de corticoïdes pour les lésions du SNC. Les patients prenant des anticonvulsivants à une dose stable sont autorisés. Les patients asymptomatiques chez qui des métastases au SNC ont été détectées à la visite de sélection sont autorisés après avoir subi une radiothérapie ou une intervention chirurgicale.
  • Atteinte métastatique des voies aériennes majeures ou des vaisseaux sanguins, ou présence (
  • Antécédent d’atteinte lepto-méningée.
  • Maladie auto-immune ou déficience immunitaire active ou ancienne (par ex : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome des anticorps anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, ou sclérose en plaques). Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune recevant un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution, ceux ayant un diabète de type 1 contrôlé recevant de l’insuline ou ayant un eczéma, un psoriasis, un lichen simplex chronique ou un vitiligo bien contrôlé avec des manifestation dermatologiques uniquement avec une éruption couvrant moins de 10 % de la surface corporelle, ne nécessitant que l’administration de corticoïdes de faible activité et n’ayant pas eu d’exacerbation au cours des 12 derniers mois sont autorisés.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie obstructive (par ex : bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, ou idiopathique, ou preuve d’une pneumopathie évolutive à la tomodensitométrie thoracique. Les patients ayant un antécédent de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation sont autorisés.
  • Tuberculose active.
  • Infection sévère au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude (par ex : hospitalisation pour des complications infectieuses, une bactériémie ou une pneumonie sévère).
  • Varices non traitées, partiellement traitées, hémorragiques ou à risque élevé d’hémorragie.
  • Ascite modérée ou sévère.
  • Antécédents d’encéphalopathie hépatique.
  • Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété (une fois par mois ou plus). Les patients ayant des cathéters à demeure (par ex : PleurX®) sont autorisés.
  • Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
  • Antécédents d’hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge clair par épisode) au cours du mois précédant le début du traitement à l’étude.
  • Diathèse hémorragique ou coagulopathie significative (en l’absence de traitement anticoagulant).
  • Antécédents d’hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge clair par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l’étude.
  • Diathèse hémorragique ou coagulopathie significative en l’absence de traitement anticoagulant.
  • Antécédent de fistule abdominale ou trachéo-oesophagienne, perforation gastro-intestinale ou abcès intra- abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédent d’occlusion intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d’obstruction gastro-intestinale, y compris de maladie sous-occlusive liée à la tumeur sous-jacente, ou nécessité d’une hydratation parentérale, d’une nutrition parentérale ou d’une alimentation par sonde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant des signes ou symptômes de syndrome sous-occlusif ou d’occlusion intestinale à la date du diagnostic initial sont autorisés s’ils ont reçu un traitement chirurgical ayant entraîné la disparition des symptômes.
  • Signes d’air libre dans l’abdomen non explicables par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
  • Plaie grave ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
  • Antécédent d’un processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude (par ex : ulcère gastrique peptique, diverticulite ou colite).
  • Antécédent de cancer autre que le carcinome hépatocellulaire au cours des 5 ans précédant la visite de sélection. Les patients ayant eu un cancer à faible risque de métastases ou de décès (par ex : taux de survie globale à 5 ans > 90 %), tel qu’un carcinome in situ du col de l’utérus, un cancer de la peau (sauf un mélanome), un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l’utérus de stade I sont autorisés.
  • Maladie cardiovasculaire significative (par ex : maladie cardiaque NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire au cours des 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, arythmies instables ou angor instable).
  • Antécédent de syndrome congénital du QT long ou antécédent d’un intervalle QT corrigé > 500 ms (formule de Fredericia) à la visite de sélection.
  • Antécédent d’un trouble électrolytique non corrigé ayant un effet sur le taux de potassium, de calcium ou de magnésium.
  • Douleurs cancéreuses incontrôlées. Les patients sous analgésiques à des doses stables, ou ayant des lésions symptomatiques nécessitant une radiothérapie palliative (par ex : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) ou des métastases asymptomatiques dont la croissance pourrait entraîner des déficits fonctionnels ou des douleurs incontrôlées (par ex : métastases épidurales) traitées avant l’inclusion dans l’étude sont autorisés.
  • Hypertension mal contrôlée avec une pression artérielle systolique > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg. Les patients prenant un traitement antihypertenseur pour atteindre ces valeurs sont autorisés.
  • Maladie vasculaire significative (par ex : anévrisme de l’aorte nécessitant un geste chirurgical ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement systémique antérieur pour le carcinome hépatocellulaire. Les patients déjà traités localement (par ex : par ablation par radiofréquence, injection percutanée d’éthanol ou d’acide acétique, cryo-ablation, ultrasons focalisés de haute intensité, chimio-embolisation trans-artérielle ou embolisation trans-artérielle) sont autorisés si les lésions cibles n’ont pas déjà fait l’objet d’un traitement local ou si elles ont progressé ensuite selon les critères RECIST v1.1.
  • Traitement par antibiotiques oraux ou IV au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
    Les patients recevant des antibiotiques à visée prophylactique (par ex : pour la prévention d’une infection urinaire ou d’une aggravation de broncho-pneumopathie chronique) sont autorisés.
  • Vaccin vivant atténué reçu au cours des 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible de l’administration d’un tel vaccin au cours du traitement par atézolizumab ou au cours des 5 mois après la fin du traitement par atézolizumab.
  • Traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude (par ex : la rifampicine ou ses analogues ou le millepertuis).
  • Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par ex : anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1).
  • Traitement par immunostimulants systémiques (par ex : IFNs, IL-2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou dans les 5 demi-vies du traitement (selon la durée la plus longue).
  • Traitement par immunosuppresseurs systémiques (par ex : par corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide ou anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou besoin prévisible de tels agents pendant la prise du traitement à l’étude. Les patients ayant reçu un traitement aigu par un immunosuppresseur systémique à faible dose ou un traitement unique par immunosuppresseurs systémiques ou recevant des minéralocorticoïdes (par ex : fludrocortisone), des corticoïdes pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou un asthme, ou des corticoïdes à faibles doses pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés.
  • Traitement par aspirine > 325 mg/jour en cours ou dans les 10 jours précédant le début du traitement à l’étude ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel ou cilostazol.
  • Traitement par anticoagulants PO ou par voie parentérale ou par agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques en cours ou dans les 10 jours précédant le début du traitement à l’étude (les patients sous anticoagulation ou héparine de bas poids moléculaire prophylactique pour assurer la perméabilité d’un dispositif d’accès sont autorisés).
  • Radiothérapie dans les 28 jours ou radiothérapie abdominale ou pelvienne dans les 60 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant eu une radiothérapie palliative de lésions osseuses dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
  • Traitement chronique quotidien par un anti-inflammatoire non stéroïdien. Les patients prenant occasionnellement des AINS pour soulager des symptômes tels qu’un mal de tête ou une fièvre sont autorisés.
  • Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
  • Intervention chirurgicale abdominale ou lésion traumatique abdominale significative dans les 60 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédents de greffe d’organe solide ou de cellules souches allogéniques.
  • Biopsie par forage ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours précédant la première administration de bévacizumab (les patients ayant eu une implantation d’un dispositif d’accès vasculaire sont autorisés).
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement antérieur avant le début à l’étude (les patients ayant une alopécie sont autorisés).
  • Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps (ou protéines de fusion) chimériques ou humanisés.
  • Hypersensibilité ou allergie connue aux produits avec des cellules ovariennes de hamster chinois ou à l’un des composants contenus dans la formulation de l’atézolizumab ou du bévacizumab.
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Toute maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique pouvant contre-indiquer la prise du traitement à l’étude, pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude ou avec la participation du patient à l’étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Centre d'investigation

Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DAGUIN
Prénom : Charlotte
Téléphone : 03 83 15 76 61
Email : c.daguin@chru-nancy.fr

Référentiels Oncologik

  • Carcinome hépatocellulaire (CHC)