Etude de phase III multicentrique évaluant le gliteritinib, inhibiteur de FLT3, en traitement d'entretien après une greffe allogénique chez les patients présentant une leucémie aiguë myeloïde (LAM) à mutation FLT3/ITD

Essai clinique

Type : Industriel
Statut dans le centre : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement/prise en charge : Entretien
Date d'ouverture : 06/12/2017
Date clôture : 31/12/2026
Promoteur : Astellas Pharma
Résumé :

C'est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. 

Le but de cette étude est de comparer la survie sans rechute pour les patients atteints de leucémie aiguë myeloïde (LAM) à mutation FLT3/ITD en première rémission complète morphologique (CR1) qui subissent une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT) et qui sont randomisés pour recevoir du gilteritinib ou un placebo à partir du moment de la greffe pour une période de deux ans. 

Les participants seront randomisés pour recevoir du gilteritinib ou un placebo 30 à 90 jours après la greffe pendant une période de deux ans. Les participants seront stratifiés selon :
1) l'intensité du régime de conditionnement (myéloablatif vs intensité réduite / non myéloablatif)
2) le temps entre le premier jour de perfusion de cellules hématopoïétiques et la randomisation (30-60 jours vs 61-90 jours)
3 ) présence vs absence (ou inconnu) de maladie résiduelle minimale (MRM) inconnue de l'aspirat de moelle osseuse (BM) pré-enregistrement le plus récent.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie aigue myéloïde
Biomarqueurs :
  • FLT3
Pathologies :
  • Leucémie myéloblastique aigüe [LAM] - Cim10 : C920
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Le patient est considéré comme un candidat approprié pour l'HCT et possède une source acceptable de cellules souches allogéniques de donneur, telle que définie par la pratique institutionnelle (HCT allogénique pour toute source de donneur [frère jumelé, donneur non lié (URD), URD non apparié, cordon haplo-identique ou cordon ombilical apparenté sang] et toute source de greffe [cordon ombilical, moelle osseuse, sang périphérique] et tout conditionnement [conditionnement myéloablatif (MAC), conditionnement à intensité réduite (RIC) ou conditionnement non myéloablatif (NMA)] seront autorisés).
  • Le participant est considéré comme un adulte légal par la réglementation locale au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
  • Le participant consent à autoriser le prélèvement de moelle osseuse diagnostique ou l'échantillon de sang périphérique et / ou à l'accès à l'ADN dérivé de cet échantillon, s'il est disponible, qui peut être utilisé pour valider un autre diagnostic qui est développé en parallèle avec le gilteritinib.
  • Le participant a confirmé une LAM morphologiquement documentée dans la CR1. Aux fins de l'inclusion, la CR1 sera défini comme <5% de blastes dans la moelle osseuse sans caractéristiques morphologiques de leucémie aiguë (par exemple, Auer Rods) dans la moelle osseuse sans aucun signe de maladie extramédullaire comme une atteinte du système nerveux central ou un sarcome granulocytaire.
    • Le participant n'a pas reçu plus de 2 cycles de chimiothérapie d'induction pour atteindre la CR1. Les cycles d'induction peuvent être du même régime ou des régimes différents. Le ou les schémas thérapeutiques peuvent contenir des agents conventionnels, des agents expérimentaux ou une combinaison des deux.
    • Les participants avec une réponse complète (CR) avec récupération incomplète (CRp ou CRi) sont autorisés. La récupération incomplète des plaquettes (CRp) est définie comme CR avec une numération plaquettaire <100 x 109 / L. La récupération incomplète de la numération formule sanguine (CRi) est définie comme CR avec neutropénie résiduelle <1 x 109 / L avec ou sans récupération complète des plaquettes. Le nombre de globules rouges (GR) et l'indépendance transfusionnelle plaquettaire ne sont pas nécessaires.
    • Le délai maximum autorisé entre l'atteinte de CR1 et l'inclusion est de 12 mois.
  • Le participant a la présence de la mutation activatrice FLT3 / ITD dans la moelle osseuse ou le sang périphérique tel que déterminé par l'institution locale au moment du diagnostic.
  • Le participant doit répondre aux critères suivants tels qu'indiqués sur les tests de laboratoire clinique:
    • Créatinine sérique dans la plage normale, ou si créatinine sérique en dehors de la plage normale, taux de filtration glomérulaire (DFG)> 40 ml / min / 1,73 m2, calculé avec l'équation de Cockcroft-Gault avec ajustement si le poids corporel total est ≥ 125% du poids optimal.
    • Bilirubine totale (TBL) ≤ 2,5 mg / dL, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.
    • AST sérique et / ou alanine aminotransférase (ALT) <3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
  • Le participant a la fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos ≥ 40%.
  • Le participant a une capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigé pour l'hémoglobine) ≥ 50% prévu et / ou le volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≥ 50% prévu.
  • Les participantes doivent:
    • Ne pas être en âge de procréer
    • être ménopausée (définie comme au moins 1 an sans règles) avant l'inclusion ou
    • documenté comme stérilisée chirurgicalement (au moins 1 mois avant la visite de dépistage)
  • Ou, en cas de potentiel de procréation,
    • Accepter de ne pas essayer de devenir enceinte pendant l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude
    • Et avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'inclusion
    • Et, en cas d'activité hétérosexuelle, accepter d'utiliser systématiquement une contraception très efficace selon les normes acceptées localement en plus d'une méthode de barrière à partir de l'inclusion et tout au long de la période d'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
  • Les participantes doivent accepter de ne pas allaiter ou de donner des ovules pendant la période de traitement du médicament à l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
  • Les participants masculins (même s'ils sont stérilisés chirurgicalement) et les partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace en plus d'une méthode barrière tout au long de la période de traitement médicamenteux de l'étude et pendant 127 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
  • Les participants de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant la période de traitement médicamenteux à l'étude et pendant 127 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
  • Le participant est capable de prendre un médicament oral.
  • Le participant accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement.
  • Le participant est ≥ 30 jours et ≤ 90 jours après la perfusion de cellules hématopoïétiques.
  • Le participant a eu une greffe réussie. La greffe est définie comme un ANC ≥ 500 cellules / μL et des plaquettes ≥ 20000 / μL sur 3 mesures consécutives (chacune se produisant à au moins 1 jour d'intervalle). Le participant ne doit pas avoir eu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant la première mesure.
  • Si le participant a développé une GVHD aiguë globale de grade II à IV, les critères suivants doivent être remplis pour être randomisés:
    • Aucune exigence de dose quotidienne> 0,5 mg / kg de prednisone (ou équivalent) dans la semaine suivant la randomisation
    • Aucune escalade de l'immunosuppression systémique en termes d'augmentation des corticostéroïdes ou d'ajout de nouvel agent / modalité dans les 2 semaines suivant la randomisation. (Notez que l'augmentation des inhibiteurs de la calcineurine ou du sirolimus pour atteindre les niveaux thérapeutiques minimaux est autorisée.) Les stéroïdes gastro-intestinaux topiques et dermocorticoïdes sont autorisés.
Critères d’exclusion :
  • Le participant a déjà subi une transplantation allogénique.
  • Le participant a un score d'état de performance de Karnofsky <70%.
  • Le participant a besoin d'un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du CYP3A dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude.
  • Le participant doit être traité avec des médicaments concomitants qui ciblent le récepteur 1 de la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5HT1R) ou le récepteur 5-hydroxytryptamine 2B (5HT2BR) ou le récepteur non spécifique sigma, à l'exception des médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour les soins du patient.
  • Le participant a un intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF)> 450 ms (moyenne des déterminations en triple) par lecture centrale.
  • Le participant a un long syndrome QT au moment du dépistage.
  • Le participant a une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Le participant a une infection active à l'hépatite B déterminée par le TAAN ou le test d'antigène de surface. Les participants qui ont acquis une immunité d'une exposition antérieure (HBcAb positif / HBsAb positif / HBsAg négatif) sont éligibles.
  • Le participant a une infection active à l'hépatite C déterminée par le TAAN. Le TAAN doit être effectué si le participant a une sérologie positive pour l'hépatite C. Les participants qui ont déjà été exposés et qui n'ont pas de virus détectable par élimination spontanée ou traitement sont éligibles.
  • Le participant a une infection incontrôlée. Si une infection bactérienne ou virale est présente, le participant doit recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe d'infection évolutive pendant 72 heures avant l'inscription. Si une infection fongique est présente, le participant doit recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe d'infection évolutive pendant 1 semaine avant l'inscription.
    • L'infection évolutive est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie ou à de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des signes radiographiques attribuables à l'infection.
    • La fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection évolutive.
  • Le participant a eu un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), une angine de poitrine incontrôlée, des arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou des signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë.
  • Le participant a une maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
  • La participante allaite ou est enceinte.
  • Le participant a des tumeurs malignes antérieures, à l'exception du carcinome mammaire lobulaire in situ, du carcinome basocellulaire entièrement réséqué ou des cellules squameuses de la peau ou du carcinome cervical traité in situ.
  • Le cancer traité avec une intention curative ≥ 5 ans auparavant sera autorisé. Le cancer traité avec une intention curative <5 ans auparavant ne sera pas autorisé.
  • Le participant a besoin d'un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du CYP3A dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude.
  • Le participant a besoin d'un traitement avec des médicaments concomitants qui ciblent la sérotonine 5HT1R ou 5HT2BR ou un récepteur non spécifique sigma à l'exception des médicaments qui sont considérés par l'investigateur comme absolument essentiels pour les soins du participant et pour lesquels il n'existe aucune alternative acceptable.
  • Le participant a un intervalle QTcF> 450 msec (moyenne des déterminations en triple) par lecture centrale.
  • Le participant a besoin d'oxygène supplémentaire, à l'exception de l'utilisation de la pression positive continue non invasive (CPAP) la nuit. 
  • Le participant a utilisé des agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant la randomisation.
  • Le participant a utilisé une thérapie expérimentale pour la GVHD aiguë dans les 4 semaines suivant la randomisation. En cas de doute sur la définition de «expérimental», une discussion avec l'un des présidents de protocole est recommandée.

Centre d'investigation

Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DAGUIN
Prénom : Charlotte
Téléphone : 03 83 15 76 61
Email : c.daguin@chru-nancy.fr

Référentiels Oncologik

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