DONEPEZOX

La présente étude vise à évaluer l'efficacité thérapeutique du donépézil sur la neuropathie périphérique induite par l'oxaliplatine (OIPN) chez les survivants du cancer. Les données bibliographiques suggèrent un effet antineuropathique du donépézil dans des modèles humains et animaux. En clinique, une étude a montré chez des volontaires sains que le donépézil (associé à la gabapentine) réduisait le seuil de la douleur (mieux que la gabapentine seule) provoquée par la stimulation du nerf sural, sans effet indésirable sévère. De même, deux études menées chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques ont montré que le donépézil augmente l'effet analgésique de la gabapentine. Enfin, un rapport de cas a démontré un effet analgésique du donépézil chez des patients douloureux atteints de la maladie d'Alzheimer. Chez l'animal, plusieurs études ont montré que le donépézil induit des effets analgésiques et neuroprotecteurs. Récemment, une étude préclinique a démontré que le donépézil induit un effet antineuropathique chez des souris diabétiques souffrant de douleurs neuropathiques. L'unité de recherche INSERM U1107 (partenaire de l'étude DONEPEZOX) a démontré les effets antineuropathiques du donépézil dans plusieurs modèles animaux de neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie, et très récemment, une étude a confirmé ces résultats avec l'oxaliplatine et le cisplatine. Ces données cliniques et précliniques ont donc mis en évidence l'effet bénéfique potentiel du donépézil sur les symptômes neuropathiques, sans effets indésirables significatifs. L'hypothèse est donc que l'utilisation du donépézil pourrait réduire les symptômes de l'OIPN, limiter la diminution de la qualité de vie et l'apparition de comorbidités (anxiété/dépression) chez les survivants du cancer.

Pour ce faire, les investigateurs proposent ici une étude clinique de preuve de concept, multicentrique, de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. L'objectif principal sera l'efficacité curative du donépézil sur la sévérité de la NPOI chez les patients qui ont terminé une chimiothérapie à base d'oxaliplatine pour le traitement d'un cancer colorectal ou du pancréas et qui présentent une neuropathie périphérique de grade ≥2. Cette neuropathie sera évaluée à l'aide de l'échelle sensorielle EORTC QLQ-CIPN20. Notre choix méthodologique d'utiliser le QLQ-CIPN20 comme critère d'évaluation principal nous permettra de caractériser plus précisément (et de manière standardisée) les symptômes neuropathiques et d'évaluer l'effet thérapeutique du donépézil sur ces symptômes. De plus, comme objectifs secondaires, nous étudierons l'effet du donépézil sur la douleur neuropathique, l'intensité des symptômes neuropathiques, la qualité de vie liée à la santé et la tolérance du donépézil.

Les 80 patients requis seront randomisés (1:1) pour recevoir soit un placebo, soit du donépézil (5 mg par jour pendant 4 semaines, puis 10 mg par jour pendant 12 semaines, en une seule prise et en fonction de la tolérance et de l'efficacité). Les patients seront suivis pendant un mois après la fin du traitement pour évaluer l'OIPN. En tant qu'étude de preuve de concept, le taux de répondeurs sera évalué uniquement pour le bras Donépézil (objectif principal) et comparé entre chaque bras de traitement (objectif secondaire) après un minimum de 12 semaines de traitement. Un répondeur sera défini comme un patient présentant une diminution du grade neuropathique selon le score sensoriel CIPN20 par rapport à la ligne de base.