IDIOME

Le syndrome myélodysplasique (SMD) est une maladie clonale des cellules souches hématopoïétiques caractérisée par une hématopoïèse inefficace entraînant une cytopénie sanguine, en particulier une anémie, et évoluant souvent vers une leucémie myéloblastique aiguë (LMA). Les principaux facteurs pronostiques des SMD, pour l'évolution vers la LAM et la survie, comprennent le nombre et l'importance des cytopénies, le pourcentage de blastes dans la moelle osseuse et les anomalies cytogénétiques de la moelle osseuse. Ces facteurs sont combinés dans un système de notation pronostique international (IPSS) qui distingue 4 sous-groupes présentant un risque significativement différent d'évolution vers la LAM et de survie (faible, intermédiaire 1 (int 1), intermédiaire 2 (int 2), élevé). Les sous-groupes fiable et int 1 sont souvent regroupés sous le terme de SMD "favorable" ou à faible risque, et les sous-groupes int 2 et élevé sous le terme de SMD "défavorable" ou à haut risque.

D'autre part, seuls 50 à 60% des patients répondent à l'azacitidine, et la plupart des patients qui répondent rechutent dans les 12 à 15 mois, ce qui se traduit par une survie médiane d'environ 6 mois seulement pour ces patients. Il existe donc un besoin de nouvelles thérapies pour les patients qui ne répondent pas à l'azacitidine ou à la décitabine et pour lesquels il n'existe actuellement aucun traitement établi.

Les isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 et IDH2) sont des enzymes métaboliques clés qui convertissent l'isocitrate en α-cétoglutarate. Les mutations IDH1/2 définissent des sous-ensembles distincts de cancers, notamment les gliomes de bas grade et les glioblastomes secondaires, les chondrosarcomes, les chol- angiocarcinomes intrahépatiques et les hémopathies malignes. Les mutations ponctuelles somatiques de l'IDH1/2 confèrent un gain de fonction dans les cellules cancéreuses, ce qui entraîne l'accumulation et la sécrétion en grande quantité d'un oncométabolite, le D-2-hydroxyglutarate (D-2HG). La surproduction de D-2HG interfère avec le métabolisme cellulaire et la régulation épigénétique, contribuant ainsi à l'oncogenèse. En effet, des niveaux élevés de D-2HG inhibent les dioxygénases dépendantes de l'alpha-cétoglutarate, y compris les histones et les ADN déméthylases, ce qui entraîne une hyperméthylation des histones et de l'ADN et, enfin, un blocage de la différenciation cellulaire.

Des études précliniques ont démontré que l'inhibition des enzymes mutantes IDH1/2 diminue les niveaux intracellulaires de D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), inverse la dysrégulation épigénétique et libère le blocage de la différenciation.

AG-120 est un inhibiteur sélectif de l'enzyme mutante IDH1. Dans l'ensemble, dans les tumeurs malignes myéloïdes, AG-120 a été principalement utilisé dans la LAM généralement lourdement prétraitée, avec environ 40 % de réponses chez les patients présentant la mutation IDH 1 respective, et une durée médiane de réponse supérieure à 1 an lorsque la RC ou la RP a été obtenue.

Sur la base de ces résultats, nous émettons l'hypothèse que l'inhibiteur de l'IDH1 (AG 120) pourrait être une option thérapeutique efficace chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique avec mutation IDH1 positive. Il s'agit d'une étude de phase II en ouvert, multicentrique et à bras unique. 

L'efficacité de l'AG 120 sera étudiée dans 3 groupes différents de patients atteints de SMD avec mutation IDH-1 :

• Cohorte A : SMD à haut risque sans réponse (réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable avec une amélioration hémotocolgique (HI)) après au moins 6 cycles d'azacitidine ou rechute après une réponse.
• Cohorte B : SMD à haut risque non traités sans cytopénies menaçant le pronostic vital (c'est-à-dire numération absolue des neutrophiles (ANC) < 500/mm3 ou toute infection récente, plaquettes inférieures à 30 000/mm3 ou tout symptôme hémorragique). L'azacitidine sera ajoutée après 3 cycles d'AG 120 en l'absence de réponse significative selon les critères de l'IWG 2006.
• Cohorte C : SMD à faible risque avec anémie résistante aux agents stimulant l'érythropoïèse (résistance primaire ou secondaire)