Etude de phase II, en ouvert, mono-bras évaluant le dostarlimab en monothérapie chez des participants atteints d'un cancer du rectum dMMR/MSI-H, localement avancé de stade II/III non précédemment traité

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Diagnostic
Date d'ouverture : 03/04/2023
Date clôture : 11/10/2029
Promoteur : GlaxoSmithKline
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

L'objectif de cette étude est d'étudier le dostarlimab en monothérapie chez des participants atteints d'un cancer du rectum localement avancé avec un déficit de la réparation des mésappariements (dMMR)/une instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) et n'ayant reçu aucun traitement antérieur. Les participants qui obtiennent une réponse clinique complète (cCR) après le traitement par dostarlimab seront soumis à une prise en charge non opératoire (NOM), y compris une surveillance étroite de la récurrence de la maladie. L'objectif de l'étude est de déterminer si le traitement par Dostarlimab seul est un traitement efficace qui peut permettre aux participants d'éviter la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Rectum
Biomarqueurs :
  • MSI-H
  • dMMR
Pathologies :
  • Tumeur maligne du rectum - Cim10 : C20
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

Critères d’inclusion – période de pré-screening

Une période de pré-screening sera mise en place dans les centres ou pays dans lesquelles les analyses en local du statut dMMR/MSI-H ne peuvent pas être réalisées. La période de pré-screening n'est pas requise pour les participants dont le statut DMR/MSIH a déjà été déterminé. Avant d’être pré-screenés, les participants, dont le statut dMMR/MSI-H n’est pas déterminé, doivent répondre aux critères de pré-screening ci-dessous. Les patients seront éligibles à l’inclusion dans l’étude uniquement si l’ensemble des critères d’éligibilité est vérifié et après avoir terminé la période de pré-screening.

  1. Être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
  2. A un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du rectum localement avancé au stade II à III (T3-T4, N0 ou tout T, N +).
  3. A une maladie radiologiquement et endoscopiquement évaluable.

 

Critères d’inclusion – période de screening
Les patients seront éligibles à l’inclusion uniquement si l’ensemble des critères d’éligibilité est vérifié.

  1. Être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
  2. A un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du rectum localement avancé au stade II à III (T3-T4, N0 ou tout T, N +).
  3. A une maladie radiologiquement et endoscopiquement évaluable.
  4. A une tumeur démontrant la présence :
    1. Du statut dMMR ; le statut MMR doit être évalué par IHC pour déterminer l'expression des protéines MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) et notamment la perte d'une ou plusieurs protéines MMR compatible avec une dMMR ; le statut dMMR peut être déterminé soit localement, soit par le laboratoire central de référence ; ou
    2. Du phénotype MSI-H déterminé par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) ou par séquençage tissulaire de nouvelle génération (NGS) ; le MSI-H peut être déterminé soit localement, soit par le laboratoire central de référence.
    3. REMARQUE : Les participants dont on sait qu'ils sont atteints du syndrome de Lynch et qui sont porteurs d'une mutation germinale spécifique d’un gène MMR (MLH1, MSH2, MSH6, SPM2) sont éligibles à l’inclusion.
  5. A un échantillon de tissu tumoral FFPE archivé disponible et qui sera soumis au laboratoire central de référence pour analyse lors du screening. Si aucun tissu archivé n'est disponible, une nouvelle biopsie devra être réalisée.
  6. Est disposé à utiliser une contraception adéquate.
    1. L'utilisation de contraceptifs par les participantes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour celles qui participent à des études cliniques.
    2. Pour les femmes :
      • Une participante est éligible si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas, et si l’une des conditions suivantes s'applique :
      • Est dans l’incapacité de procréer telle que définie dans l’annexe 4 du protocole.
      • OU
      • Est une femme en âge de procréer et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec de <1% par an), avec une faible dépendance à l'égard des utilisateurs, comme décrit dans l’annexe 3 du protocole, pendant la période de traitement de l’étude et pendant au moins 120 jours, soit 4 mois, après la dernière dose de traitement de l'étude. L'investigateur doit évaluer le risque d'échec de la méthode contraceptive (par exemple : non-observance, récemment initiée) par rapport à la première dose de traitement de l'étude.
      • Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire (selon la réglementation locale) hautement sensible négatif dans les 24 heures précédant la première dose de traitement de l'étude.
      • Si un test de grossesse urinaire ne permet pas de confirmer le résultat négatif (par exemple, un résultat ambigu), la réalisation d’un test de grossesse sérique est requise. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de l’étude si le résultat du test de grossesse sérique est positif.
      • Des exigences supplémentaires relatives aux tests de grossesse pendant et après la période de traitement de l'étude telles que définies dans l’annexe 4 du protocole.
      • L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme à un stade précoce de grossesse non détectée
  7. Est capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit dans le protocole, ce qui implique l’observance des requis et des restrictions listés dans la note d’information et dans le protocole.
  8. A un score de performance ECOG de 0 ou 1.
  9. Présente une fonction organique adéquate
Critères d’exclusion :
  1. A une maladie métastatique distante.
  2. A déjà reçu une radiothérapie, un traitement systémique ou une chirurgie pour la prise en charge du cancer du rectum. (Remarque : La biopsie guidée par endoscopie n'est pas considérée comme une chirurgie.)
  3. A une tumeur qui, selon l'investigateur, provoque une occlusion intestinale symptomatique ou nécessite une intervention locale immédiate/ urgente.
  4. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les exceptions comprennent les cancers superficiels de la peau traités adéquatement, les cancers superficiels de la vessie et d'autres cancers in situ.
  5. Est immunodéprimé selon l'investigateur.
  6. Est atteint d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
  7. Est incapable de subir une IRM.
  8. A présenté l'un des symptômes suivants avec une immunothérapie antérieure : EI lié au système immunitaire de grade ≥3, événements neurologiques graves liés au système immunitaire de tout grade (par exemple : syndrome myasthénique/ myasthénie grave, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré ou myélite transverse), dermatite exfoliative de tout grade (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou syndrome DRESS) ou myocardite de tout grade. Les anomalies de laboratoire non cliniquement significatives n’entrainent pas l’exclusion du participant.
  9. A subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou a subi une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le screening.
  10. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie.
  11. Présente une cirrhose ou une maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l'évaluation de l'investigateur définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices oesophagiennes/ gastriques ou de jaunisse persistante. (REMARQUE : Une maladie hépatique non cirrhotique chronique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou les calculs biliaires asymptomatiques) est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d'éligibilité.)
  12. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition médicale, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation pendant toute la durée du traitement de l'étude ou indiquer qu'il n'est pas dans l'intérêt supérieur du participant de participer, selon l'avis de l'investigateur.
  13. A QTcF > 450 msec ou > 480 ms pour les participants avec bloc de branche.
  14. A des antécédents ou des signes d'anomalies cardiaques telles qu'une arythmie cardiaque grave et non contrôlée ou des anomalies ECG cliniquement significatives au cours des 6 mois précédant le screening, notamment :
    1. Bloc auriculo-ventriculaire du second (type II) ou troisième degré.
    2. Cardiomyopathie, myocardite, infraction myocardique, syndromes coronariens aigus (y compris angine de poitrine instable), angioplastie coronaire, endoprothèse ou pontage.
    3. Péricardite symptomatique.
  15. Reçoit tout autre traitement anticancéreux ou expérimental. Aucune autre thérapie expérimentale (y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la radiothérapie, le traitement hormonal, la thérapie par anticorps, l'immunothérapie, la thérapie génique, la thérapie vaccinale ou d'autres médicaments expérimentaux) de quelque nature que ce soit n'est autorisée pendant que le participant reçoit le traitement de l'étude.
  16. Reçoit des médicaments immunosuppresseurs.
  17. A reçu des corticostéroïdes systémiques (>10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent) dans les 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de stéroïdes inhalés, l'injection locale de stéroïdes, de stéroïdes topiques et de gouttes ophtalmiques stéroïdiennes sont autorisées.
  18. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le screening. La vaccination contre la COVID-19 à l'aide de vaccins autorisés au moyen des mécanismes réglementaires appropriés (par exemple,autorisation d'utilisation d'urgence, autorisation de mise en marché conditionnelle ou demande d'autorisation de mise en marché) n’entraine pas l’exclusion du participant. Remarque : les vaccins à ARNm et à base d'adénovirus contre la COVID-19 sont considérés comme non vivants. Si un vaccin contre la COVID-19 est administré à tout moment, la date de vaccination contre la COVID-19 doit être renseignée dans l'eCRF.
  19. A un test positif pour la présence d’antigènes de surface de l'hépatite B au screening ou dans les 3 mois précédant la première dose de traitement de l’étude.
  20. Obtient un résultat positif au test de dépistage des anticorps de l’hépatite C au screening ou dans les 3 mois précédant la première dose de traitement de l'étude. REMARQUE : Les participants dont le résultat au test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif en raison d'une maladie antérieure résolue ne peuvent être recrutés que si un test de confirmation négatif à l'acide ribonucléique (ARN) de l’hépatite C est obtenu.
  21. A obtenu un résultat positif au test de l'ARN de l’hépatite C lors du screening ou dans les 3 mois précédant la première dose de traitement de l'étude. REMARQUE : Le test de dépistage de l'ARN de l’hépatite C est facultatif et les participants dont le test de dépistage des anticorps de l’hépatite C est négatif ne sont pas tenus de subir un test de dépistage de l'ARN de l’hépatite C.
  22. Est considéré, selon l'investigateur, comme un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active nécessitant un traitement systémique. Les exemples spécifiques comprennent, sans toutefois s'y limiter : trouble épileptique majeur non contrôlé ; compression instable de la moelle épinière ; syndrome de veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui interférerait avec l’observance des exigences de l'étude (y compris l'obtention d'un consentement éclairé).
  23. A des antécédents connus d'infection par le VIH, à l'exception des participants qui sont positifs pour le VIH et qui répondent à tous les critères suivants :
    1. Reçoit un régime stable de traitement antirétroviral hautement actif.
    2. N'a pas besoin d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes ; et
    3. A un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/μL et une charge virale en VIH indétectable aux tests standard basés sur la réaction en chaîne de la polymérase.
  24. Est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, de la visite de screening jusqu'à 120 jours après la dernière dose de traitement de l'étude.
  25. A des antécédents de réactions allergiques et/ou anaphylactiques graves à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, à des protéines de fusion, ou des allergies connues au dostarlimab ou à ses excipients.

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr

Référentiels Oncologik

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