TAK-676-1002

1. Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de 18 ans ou plus.
2. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris entre 0 et 1.
3. Fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque adéquates, comme décrit de manière détaillée dans le protocole.
4. Dans la Partie 1, une fois que la preuve périphérique de la stimulation pharmacodynamique par le TAK-676 des systèmes immunitaires inné et/ou adaptatif aura été observée dans le sang et/ou qu’une réponse clinique (RC/RP) aura été observée chez au moins 1 patient, les patients suivants devront :
   1. Avoir au moins 1 lésion pouvant être biopsiée.
   2. Consentir à subir 2 biopsies tumorales : l’une pendant la période de sélection et l’autre au Jour 15 du Cycle 1 du traitement par le TAK-676.
5. Dans la Partie 2 et la Partie 3, les patients devront être disposés à consentir à des biopsies tumorales obligatoires avant et pendant le traitement. Une fois que le nombre cible de biopsies aura été obtenu, d’autres biopsies appariées avant et pendant le traitement ne seront plus nécessaires.
6. Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable, évaluable par RECIST v1.1. Pour la phase d’escalade de dose (Partie 1) uniquement, une maladie non mesurable est acceptable. Escalade de dose :
7. TAK-676 en monothérapie (Partie 1A) :
   1. Patients présentant des tumeurs solides avancées ou métastatiques, histologiquement confirmées (un diagnostic cytologique est acceptable), pour lesquels les traitements de référence ne sont pas envisageables ou qui sont intolérants à ces traitements. Les patients intolérants sont ceux qui ont développé des anomalies cliniques ou biologiques, qui empêchent la poursuite de l’administration du médicament, selon l’évaluation de l’investigateur principal au moment de la sélection.
8. TAK-676 en association au pembrolizumab (Partie 1B) :
   1. Patients présentant des tumeurs solides avancées ou métastatiques, histologiquement confirmées (un diagnostic cytologique est acceptable), pour lesquels les traitements de référence ne sont pas envisageables ou qui sont intolérants à ces traitements, notamment :
      1. Tumeurs en rechute ou réfractaires à un traitement par anti-PD-1/anti-PD-L1.
         1. Les tumeurs réfractaires sont définies comme ayant présenté une progression clinique ou radiographique au premier point d’évaluation après l’initiation du traitement par anti-PD-1/anti-PD-L1. Les tumeurs en rechute sont définies comme ayant présenté une progression clinique ouradiographique à tout point d’évaluation ultérieur.
      2. Tumeurs naïves de traitement par anti-PD-1/anti-PD-L1, notamment mais sans limitation, les types suivants de tumeur :
         1. Tumeurs pour lesquelles le pembrolizumab n’a reçu aucune autorisation réglementaire.
         2. Tumeurs présentant une réponse limitée au traitement par anti-PD-1/anti-PD-L1 et pour lesquelles le pembrolizumab a reçu une autorisation réglementaire.

Phase d’extension :

1. CETC
   1. Patients présentant un CETC métastatique ou non résécable, récidivant, histologiquement confirmé (un diagnostic cytologique est acceptable), qui est considéré comme incurable par les traitements locaux. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur dans un contexte métastatique ou de récidive. Un traitement systémique qui s’est terminé plus de 6 mois avant la signature du consentement est autorisé s’il a été administré dans le cadre d’un traitement multimodal d’une maladie localement avancée.
   2. Les sous-sites anatomiques à inclure sont la cavité buccale, l’oropharynx, l’hypopharynx, le larynx, la cavité nasale et les sinus paranasaux (maxillaires, ethmoïdaux, sphénoïdaux et frontaux). Le cancer nasopharyngé et les tumeurs des glandes salivaires constituent des exceptions et ne sont pas inclus.
   3. Les patients présentant un cancer oropharyngé ou des tumeurs survenant dans les sinus paranasaux (maxillaires, ethmoïdaux, sphénoïdaux et frontaux) doivent consentir à fournir un échantillon de tissu archivé pour une analyse du papillomavirus humain (HPV) ou, s’il sont connus, les résultats de l’analyse du HPV par un test CINtec® p16 Histology et une limite à 70 % doivent être fournis. Si le statut HPV a été testé antérieurement au moyen de cette méthode, aucune nouvelle analyse n’est nécessaire.
   4. Pour la Partie 2A, les tumeurs doivent avoir un SPC ≥ 1. Pour la Partie 2B, tous les SPC sont admissibles.
   5. Pour la Partie 2B, les patients doivent pouvoir être éligibles à un traitement par le cisplatine ou le carboplatine en association au 5-FU selon leur médecin.
2. CCR
   1. CCR MSI-H/dMMR en troisième ligne ou plus (Partie 3A) : Les patients avec CCR MSI-H/dMMR récidivant, localement avancé ou métastatique, histologiquement confirmé (un diagnostic cytologique est acceptable), qui a progressé sous ou après un traitement par 1) un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (à savoir, le pembrolizumab), et 2) au moins une ligne de chimiothérapie combinée comportant une fluoropyrimidine et l’irinotécan OU l’oxaliplatine avec ou sans un anticorps monoclonal anti-EGFR ou anti-VEGFR (à savoir, le cétuximab ou le bévacizumab). Les patients CCR MSI-H/dMMR doivent avoir reçu au moins 6 semaines d’un traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
   2. CCR MSS/pMMR en troisième ligne (Partie 3B) : Les patients avec CCR MSS/pMMR récidivant, localement avancé ou métastatique, histologiquement confirmé (un diagnostic cytologique est acceptable), qui a progressé sous ou après un traitement par au moins 2 lignes différentes de chimiothérapie combinée incluant un traitement par une fluoropyrimidine et l’irinotécan ET un traitement par une fluoropyrimidine et l’oxaliplatine. Les deux lignes de traitement peuvent avoir été administrées avec ou sans anticorps monoclonal anti-EGFR ou anti- VEGFR (à savoir, le cétuximab ou le bévacizumab). Les patients avec CCR MSS/pMMR doivent avoir progressé sous ou après des schémas de chimiothérapie combinée contenant l’irinotécan ET l’oxaliplatine.
   3. Pour les patients avec CCR MSI-H/dMMR ou MSS/pMMR, le statut MSI doit avoir été confirmé par un test immunohistochimique cliniquement approuvé et/ou un test de réaction en chaine par polymérase.
   4. Les patients avec CCR MSI-H/dMMR ou MSS/pMMR doivent avoir été traités par 2 lignes de traitement antérieures dans un contexte de cancer récidivant localement avancé ou métastatique.